ЛАБОРАТОРИЯ ПАМЯТИ
сайт о нарушениях функций мозга


Цели и задачи   Контакты

Первый московский государственный университет имени И.М. Сеченова
Клиника нервных болезней имени А.Я. Кожевникова


Для пациентов

Главная - Специалистам - Нарушения памяти в неврологии - Нейродегенеративные заболевания - Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение

Чл.-корр. РАМН, профессор Н.Н. Яхно, д.м.н. И.С. Преображенская
ММА имени И.М. Сеченова
Одним из наиболее часто развивающихся в пожилом и старческом возрасте нейродегенеративных заболеваний является болезнь Альцгеймера (БА). Неуклонно прогрессирующее течение заболевания, тяжелое нарушение социальной адаптации из-за развития деменции, а также сокращение продолжительности жизни этих пациентов делает актуальным изучение вопросов патогенеза, особенностей клинических проявлений, а также возможностей лечения БА.

Патогенез
Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА, скорее всего, гетерогенна в патогенетическом отношении [2, 21]. Так, одна из гипотез возникновения БА базируется на интрацеребральном отложении амилоида, что характерно, однако, далеко не для всех случаев БА. Интрацеребральное отложение патологического амилоидного белка, или бета-амилоид-протеина (АП) [25, 26, 40], помимо БА, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом типа Dutch и нормальном старении [14]. АП является нерастворимым дериватом большого трансмембранного гликопротеина, или предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP). Механизм отложения АП на данный момент неизвестен. Одна из предлагаемых гипотез - точечная генная мутация, в результате чего образуется патологический АП [25, 47]. Однако, эта гипотеза на настоящий момент не является полностью доказанной.

Можно отметить ряд предрасполагающих факторов, приводящих к переходу растворимого АРР в нерастворимый АП. Это, в частности, сдвиг рН межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. M.D.Smyth и соавт. [39] предполагают, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь может быть причиной нарушенной резорбции АП; однако, в литературе, посвященной патоморфологии БА, приводятся и противоположные результаты [36].

Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде т.н. "сенильных бляшек". Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен - активация АП кальциевых нейрональных каналов, с возрастанием содержания внутриклеточного кальция, и развитию свободнорадикального окисления нейрональных мембран [44]. A.J. Anderson и соавт. [5] предполагают, что нейрональная и ненейрональная гибель клеток при БА - результат экспрессии генов-индукторов апоптоза (c-jun) за счет воздействия АРР и АП, что вполне согласуется с активацией NMDA-рецепторов с последующим увеличенным входом Са 2+ в клетку, и развитием свободнорадикального окисления.
Возможно также и прямое токсическое действие амилоида на глиальные структуры. А.McRae и соавт. [32] экспериментально было показано, что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия амилоида. Эти данные подтверждаются и другими исследователями [29]. Результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. R.B.Banati и соавт. [6] приводят результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать АП, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса.

Последние исследования свидетельствуют о возможном вовлечении белка комплемента в классический путь, приводящий к образованию сенильных бляшек [39]. Сферический протеин SP 40,40 системы человеческого комплемента в различных формах входит в состав АП, и способен через мембрану атаковать комплемент, также содержащий S-протеин. Активация классического каскада комплемента реализует лизис клеток. В сочетании с реактивными изменениями микроглии и увеличением содержания цитокинов, эти изменения, в свою очередь, могут приводить к развитию нейрональной дегенерации. По данным A.Afagh и соавт. [3], сенильные бляшки, позитивные на наличие комплемента, типичны для БА и не встречаются в отсутствие деменции. С наличием комплемент-позитивных амилоидных отложений коррелируют микроглиальная реактивность и астроглиоз.

Другим характерным морфологическим признаком БА являются внутриклеточные интранейрональные сплетения, представляющие собой измененные микротубулы цитоскелета. Основной состав нейрофибриллярных сплетений - гиперфосфорилированный тау-протеин (тау-П). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронто-темпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) [24]. Большинство исследователей на настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость тау-П; скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга [34].

Одно из возможных составляющих патогенеза БА - образование патологических форм аполипопротеина Е. Так, по данным T.Lehtimaki и соавт. [27], вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро- или гомозиготные формы аполипопротеина Е е4. Эти данные подтверждают и другие исследователи [45]. Высокое сродство патологических форм аполипопротеина Е к амилоидному белку, и участие в транспорте тау-П, возможно, способствует развитию характерных для БА морфологических изменений.

Патоморфология и клинические проявления
Основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра- и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, гибель нейронов, морфологически определяемая как апоптоз [1, 41], и реактивный астроглиоз. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей ("энторинальная кора"), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга [12]. В дальнейшем характерные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является также снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокапма [7]. Такое распространение патологического процесса, по мнению ряда авторов [8], может быть объяснено высокими энергетическими процессами в этих областях головного мозга, что, в условиях митохондриальной дисфункции из-за развития свободнорадикального окисления и повышенного содержания внутриклеточного Са 2+, естественно, приводит к наиболее ранней гибели нейронов именно этих отделов головного мозга. Возможно, некоторую роль играет сама холинергическая медиация. M.A.Moran и соавт. [33] на основе экспериментальных данных свидетельствуют, что ацетилтрансфераза и ацетилхолинестераза способны к аккумуляции с АП и тау-П, и, в свою очередь, могут способствовать их агрегации. Таким образом, наиболее раннее отложение АП возможно в областях с повышенной холинергической медиацией.

Морфологические изменения, локализующиеся в энторинальной коре, гиппокампе и медиальных отделах височных долей соответствуют начальным клиническим проявлениям БА: чаще всего, легким мнестическим нарушениям [37]. Наиболее типичным является повышенная забывчивость на текущие события. На начальных стадиях заболевания этот признак может выступать как моносимптом. Следует отметить, что легкие нарушения памяти, однако достоверно более выраженные, чем таковые у сходных по возрасту здоровых людей, развиваются уже на преклинических стадиях БА, в среднем за 6-7 лет до манифестации деменции [38], в силу чего можно предположить, что нейродегенеративный процесс при БА начинается задолго до манифестации заболевания. Попытки выделить доклинические симптомы БА показали, что, наряду с повышенной забывчивостью, симптомами-сигналами являются прогрессирующее снижение способности к обобщению, пониманию и усвоению прочитанного материала, зрительно-пространственные нарушения, дефицит внимания и нарушение экзекутивных функций.

В дебюте БА нередко отмечается депрессия [23]. Сочетание депрессии и мнестических нарушений создает дополнительные трудности для постановки правильного диагноза БА, поскольку депрессия сама по себе может приводить к развитию когнитивных нарушений. Остается неясным, в какой связи находятся мнестические и эмоционально-аффективные расстройства при БА. Так, на сегодняшний день существует несколько версий, объясняющих этот феномен: во-первых, лечение антидепрессантами может быть фактором риска по отношению к развитию БА; во-вторых, депрессия и деменция в своем развитии могут иметь общие факторы риска и общие патоморфологические субстраты; в третьих, депрессия может быть продромальной стадией деменции или возникать как реакция на осознание наличия мнестических нарушений. На настоящий момент нет доказательств ни одной из вышеперечисленных гипотез, однако при сочетании когнитивных и эмоционально-эффективных нарушений в пожилом возрасте в алгоритм диагностического поиска всегда следует включать возможность, что данные нарушения могут быть начальной стадией БА.

На развернутых стадиях БА, чаще в результате холинергической денервации, нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височно-теменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией. Нарушения памяти характеризуются сочетанием фиксационной, антероградной и ретроградной амнезии. Мнестические нарушения носят первичный характер, и их выраженность не зависит от способа предъявления информации или внешней стимуляции. Типично нарушение как долговременной, так и кратковременной памяти. Слабость следа определяется как при интерференции, так и в ее отсутствие.
Страдают все виды долговременной памяти: эпизодическая, семантическая и непроизвольная. Ретроградная амнезия при БА, как правило, выражена, однако память на наиболее отдаленные события длительное время остается относительно сохранной. К мнестическим нарушениям присоединяются речевые расстройства, обычно по типу амнестической или/и сенсорной афазии, апракто-агностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения в нейродегенеративный процесс передних отделов головного мозга нарастают симптомы дезориентации, затрудняется самообслуживание, снижается критика к своему состоянию. На этой стадии возможно присоединение тазовых нарушений.

На развернутых стадиях выраженность депрессивных нарушений постепенно уменьшается и они могут пропасть вовсе. Типичным является присоединение повышенной раздражительности, агрессивности, бредовых идей [28]. N. Hirono и соавт. [20], проведя позитронно-эмиссионную томографию пациентам с БА, показали, что причиной измененного поведения и агрессивности может быть гипоперфузия левой передней височной коры, а также правой и левой верхней лобной коры (поле 9 по Бродману). Таким образом, распространенная нейродегенерация и сопутствующие дисциркуляторные изменения в указанных отделах головного мозга могут опосредовать развитие поведенческих нарушений. Поражение орбитофронтальной коры при этом, скорее всего, является субстратом когнитивных, преимущественно мнестических и речевых нарушений, но не приводит к развитию поведенческих изменений.

Собственно неврологическая симптоматика при БА отсутствует или выражена минимально. Может отмечаться оживление рефлексов орального автоматизма, легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу; на поздних стадиях болезни иногда описываются нарушение походки, миоклонические судороги. Отсутствие выраженной очаговой неврологической симптоматики при БА объясняется тем, что первичные моторные и сенсорные зоны коры головного мозга страдают при этом заболевании в наименьшей степени и в последнюю очередь. Таким образом, как морфологические, так и клинические проявления БА убедительно свидетельствуют, что данное заболевание развивается противоположно процессу миелинизации структур головного мозга в онтогенезе.

Помимо классического патоморфологического варианта БА, можно обозначить и несколько иных морфологических типов этого заболевания. Так, описан "лимбический тип" БА, при котором патологические изменения локализуются только в структурах гиппокампового круга и смежных отделов височных долей головного мозга. В этом случае локализация патоморфологических изменений сходна с таковыми при нормальном старении, но качество и выраженность их гораздо больше. Описаны варианты с диффузным распространением характерных патологических изменений в коре полушарий головного мозга, с выраженным глиозом подкорковых структур, с преобладанием сенильных бляшек без выраженной церебральной атрофии и т.д. [21].

На настоящий момент не окончательно ясно, в какой мере количество и плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений может коррелировать с характерными для БА нейрональной дегенерацией и астроглиозом. Так, по некоторым данным, до 30% случаев БА характеризуются только церебральным амилоидозом в отсутствие нейрофибриллярных сплетений [21]. Отдельные авторы склонны относить эти случаи не к БА, а сенильной деменции с диффузными тельцами Леви [31]. В других случаях деменции альцгеймеровского типа, напротив, отсутствует церебральный амилоидоз, но широко распространены нейрофибриллярные сплетения. Есть сведения, что данный вариант БА развивается преимущественно у носителей гена аполипопротеина Е е2 [21]. В любом случае, морфологическим признаком, наиболее надежно коррелирующем с клиническими проявлениями БА, скорее всего, является церебральная атрофия, а не количество и плотность амилоидных отложений.

Литература
1.Коршунов А.М., Преображенская И.С./Программированная смерть клеток (апоптоз)//Неврологический журнал. - 1998. - N. 1. - C. 40-47.
2.Яхно Н.Н./Актуальные вопросы нейрогериатрии.//В : Н.Н.Яхно, И.В.Дамулин (ред): Достижения в нейрогериатрии. - Ч. 1, С. 9-29. - Москва, 1995.
3.Afagh A., Cummings B.J., Cribbs D.H., et al./Localization and cell association of C1q in Alzheimers disease brain.//Exp. Neurol. - 1996. - V. 138. - N. 1. - P. 22-32.
4. Alvarez X.A., Ruether E., Moessler H.. Efficacy of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 179-186.
5.Anderson A.J., Pike C.J., Cotman C.W./Differential induction of immediate early gene proteins in cultured neurons by beta-amyloid (A beta): association of c-Jun with A beta-induced apoptosis./J. Neurochem. - 1995. - V. 65. - N. 4. - P. 1487-1498.
6.Banati R.B., Gehrmann J., Lannes-Vieira J., et al./Inflammatory reaction in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is accompanied by a microglial expression of the beta A4-amyloid precursor protein (APP).// Glia. - 1995. - V. 14. - N. 3. - P. 209-215.
7.Bertoni-Freddari C., Fattoretti P., Casoli T., et al./Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimers type.//Anal. Quant. Cytol. Histol. - 1996. - V. 18. - N. 3. - P. 209-213.
8.Bertoni-Freddari C., Fattoretti P.; Paoloni R., et al./Impaired dynamic morphology of cerebral mitochondria in physiological aging and Alzheimers disease.//Ann. NY Acad. Sci. - 1997. - V. 826. - P. 479-482.
9. Brodaty H., Sachdev P.S.. Drugs for the prevention and treatment of Alzheimers disease./Med. J. Aust. – 1997. – V. 167. – P. 8. – P. 447-449, 452.
10. Bullock R. New drugs for Alzheimers disease and other dementias./Br. J. Psychiatry. – 2002. – V. 180. – P. 135-139.
11. Danysz W., Parsons C.G., Quack G.. NMDA channel blockers: memantine and amino-alkylcyclohexanes – in vitro characterisation./Amino Acids. – 2000 – V. 19. – P. 167-172.
12.Deller T., Frotscher M., Nitsch R./Sprouting of crossed entorhinodentate fibers after a unilateral entorhinal lesion: anterograde tracing of fiber reorganization with Phaseolus vulgaris-leucoagglutinin (PHAL).//J. Comp. Neurol. - 1996. - V. 365. - N. 1. - P. 42-55.
13. Dogan A., Eras M.A., Raghavendra Rao V.A., et al. Protective effects of memantine against ischemia-reperfusion injury in spontaneously hypertensive rats. / Acta Neurochir. (Wien). – 1999. – V. 141. – P. 1107-1113.
14. Fisher G.H., Petrucelli L., Gardner C., et al./Mol. Chem. Neuropathol. - 1994. - V. 23. - NN. 2-3. - P. 115-124.
15.A. Fredriksson, W. Danysz, G. Quack, et al. Co-administration of memantine and amantadine with sub/ supratheshold doses of L-DOPA restores motor behaviour of MPTP-treated mice./ J. Neural. Transm. – 2001. – V. 108. – P. 167-187.
16. Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimers disease: a glimpse of the future./Clin. Geriatr. Med. – 2001. – V. 17. – N. 2. – P. 393-410.
17. Grundman M.. Current therapeutic advances in Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 172-177.
18. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., et al. Adaptations of NMDA and dopamine D2, but not of muscarinic recepors following 14 days administrations of uncompetitive NMDA receptors antagonists./ J. Neural. Transm. – 1999. – V. 106. – P. 409-421.
19. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., et al. Dopamine release in the prefrontal cortex in response to memantine following sub-chronic NMDA-receptor blockade with memantine: a microdialysis study in rats. / J. Neural. Transm. – 1999. – V. 106. – P. 803-818.
20. Hirono N., Mega M.S., Dinov I.D., et al. Neuroimaging correlates of aggressive behavior in dementia patients. In: Research and practice in Alzheimers disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 17-23.
21. Iqbal K., Winblad B., Nishimura T., et al./Alzheimers disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics.//Eds: John Willey & Sons Ltd, Baffins Lane, Chichester, West Sussex PO19 1UD, England. - 1997. - P. 831.
22. Jones M.W., McClean M., Parsons C.G., et al. The in vivo relevance of the varied channel-blocking properties of uncompetitive NMDA antagonists: tests on spinal neurones./Neuropharmacology. – 2001. – V. 41. – N. 1. – P. 50-61.
23. Jorm A.F.. Depression as a risk factor for dementia. In: Research and practice in Alzheimers disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 139-143.
24. Ksiezak-Reding H., Tracz E., Yang L.S., et al./Ultrastructural instability of paired helical filaments from corticobasal degeneration as examined by scanning transmission electron microscopy.//Am. J. Pathol. - 1996. - V. 149. - N. 2. - P. 639-651.
25. Lannfelt L., Basun H., Vigo-Pelfrey C., et al./Neurosci. Lett. - 1995. - V. 199. - N. 3. - P. 203-206.
26. Lannfelt L., Basun H., Wahlund L.O., et al./Nat. Med. - 1995. - V. 1. - N. 8. - P. 829-832.
27. Lehtimaki T., Pirttila T., Mehta P.D., et al./Hum. Genet. - 1995. - V. 95. - N. 1. - P. 39-42.
28. Lyketsos C.G., Breitner J.C.S.. Mental and behavioral disturbances in dementia: findeigs from the cache county study on memory in aging. In: Research and practice in Alzheimers disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 144-150.
29. Maat-Schieman M.L., Rozemuller A.J., van-Duinen S.G., et al./Microglia in diffuse plaques in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch). An immunohistochemical study.//J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1994. - V. 53. - N. 5. - P. 483-491.
30. Marvanova M., Lakso M., Pirhonen J., et al. E.
The neuroprotective agent memantine induces brain-derived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain./Mol. Cel. Neurosci. – 2001. – V. 18. – N. 3. – P. 247-258.
31. McKenzie J.E., Edwards R.J., Gentleman S.M., et al./A quantitative comparison of plaque types in Alzheimers disease and senile dementia of the Lewy body type.//Acta. Neuropathol. Berl. - 1996. - V. 91. - N. 5. - P. 526-529.
32. McRae A., Ling E.A., Polinsky R., et al./ Neuroscience. - 1995. - V. 41. - NN. 2-3. - P. 739-752.
33. Moran M.A., Mufson E.J., Gomez-Ramos P./Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimers brains.//Acta Neuropathol. Berl. -1994. - V. 87. - N. 3. - P. 284-292.
34. Mori H. Hosoda K., Matsubara E., et al./Neurosci. Lett. - 1995. - V. 186. - NN. 2-3. - P. 181-183.
35. Parsons C.G., Danysz W., Quack G.. Memantine and amino-alkylcyclohexanes MRZ-2579 are moderrate affinity uncompetitive NMDA receptor antagonists – in vitro characterisation./Amino Acids. – 2000 – V. 19. – P. 157-166.
36. Perlick D., Mattis S./Neuropsychological assessment in chronic care settings: potential utility and special considerations for evaluating dementia in the elderly.//Alzheimer Dis. Assoc. Disord. - 1994. - V. 8. - Suppl 1. - S 209-213.
37. Selden N., Geula C., Hersh L., et al./Human striatum: chemoarchitecture of the caudate nucleus, putamen and ventral striatum in health and Alzheimers disease.//Neuroscience. - 1994. - V. 60. - N. 3. - P. 621-636.
38. Small B.J., Fratiglioni L., Viitanen M. et al. Time course of preclinical cognitive deficits in Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 29-34.
39. Smyth M.D., Cribbs D.H., Tenner A.J., et al./Neurobiol. Aging. - 1994. - V. 15. - N. 5. - P. 609-614.
40. Southwick P.C., Yamagata S.K., Echols C.L., et al./J. Neurochem. - 1996. - V. 66. - N. 1. - P. 259-265.
41. Su J.H., Anderson A.J., Cummings B.J., et al./Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimers disease.//Neuroreport. - 1994. - V. 5. - N. 18. - P. 2529-2533.
42. Vellas B., Messina J., Hartman R., et al. Multi-dimensionality of treatment benefits in Alzheimers disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. In: Research and practice in Alzheimers disease. – Volume 5. – Serdi Publishing (Paris). – Springer Publishing Company (NY). – 2001. – P. 193-204.
43. Venneri A., Shanks M.F., Staff R.T., et al. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimers disease./Neuroreport. – 2002. – V. 13. – N. 1. – P. 83-87.
44. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimers disease./Int. J. Clin. Pract. – 2001. – V. 55. – N. 2. – P. 129-134.
45. Williams K.R., Pye V., Saunders A.M., et al./Apolipoprotein E uptake and low-density lipoprotein receptor-related protein expression by the NTera2/D1 cell line: a cell culture model of relevance for late-onset Alzheimers disease.//Neurobiol. Dis. - 1997. - V. 4. - N. 1. - P. 58-67.
46. Wu A., Derrico C.A., Hatem L., et al./Alzheimers amyloid-beta peptide inhibits sodium/calcium exchange measured in rat and human brain plasma membrane vesicles.//Neuroscience. - 1997. - V. 80. - N. 3. - P. 675-684.
47. Yanagisawa K., Ihara Y., Miyatake T./Neurosci. Lett. - 1992. - V. 144. - NN. 1-2. 43-45.

• Деменция с тельцами Леви

• Деменция лобного типа

• Прогрессирующий надъядерный паралич

• Синдром БАС - Деменция лобного типа


Для специалистов

Нарушения памяти в неврологии
Проблемы диагностики
Информация по препаратам
Принципы лечения деменции
Новости и события
Полезные ссылки
Вопросы и ответы
Адрес: 119021, г.Москва, ул.Россолимо, 11
Телефон: +7 903 136-05-74
Электронная почта: memory@memorylab.ru
Создание сайта — diafan.ru